المرحلة الثانية من التجارب السريرية لريتاتروتيد، وهو ناهض ثلاثي لمستقبلات الهرمونات، لعلاج السمنة

الخلفية وتصميم الدراسة

ريتاتروتيد (LY3437943) هو دواء جديد أحادي الببتيد ينشطثلاثة مستقبلات في وقت واحد: GIP، GLP-1، والجلوكاجون. لتقييم فعاليتها وسلامتها لدى الأفراد المصابين بالسمنة دون الإصابة بالسكري، أُجريت تجربة عشوائية من المرحلة الثانية، مزدوجة التعمية، مُحكمة بالدواء الوهمي (NCT04881760). بلغ إجمالي338 مشاركًامع مؤشر كتلة الجسم ≥ 30، أو ≥ 27 مع وجود مرض مصاحب واحد على الأقل مرتبط بالوزن، تم توزيعهم عشوائيًا لتلقي دواء وهمي أو ريتاروتيد (1 ملغ، 4 ملغ مع جدولين للمعايرة، 8 ملغ مع جدولين للمعايرة، أو 12 ملغ) يُعطى مرة واحدة أسبوعيًا عن طريق الحقن تحت الجلد لمدة 48 أسبوعًا.نقطة النهاية الأساسيةكانت النسبة المئوية للتغير في وزن الجسم عند 24 أسبوعًا، مع نقاط نهاية ثانوية تتضمن تغير الوزن عند 48 أسبوعًا وعتبات فقدان الوزن التصنيفية (≥ 5٪، ≥ 10٪، ≥ 15٪).

النتائج الرئيسية

• 24 أسبوعًا:متوسط ​​النسبة المئوية للتغير في وزن الجسم بالنسبة لخط الأساس باستخدام أقل المربعات كان

  • دواء وهمي: −1.6%

  • 1 ملغ: −7.2%

  • 4 ملغ (مُجمعة): −12.9%

  • 8 ملغ (مُجمعة): −17.3%

  • 12 ملغ: −17.5%

• 48 أسبوعًا:كانت نسبة التغير في وزن الجسم

  • الدواء الوهمي: −2.1%

  • 1 ملغ: −8.7%

  • 4 ملغ (مُجمعة): −17.1%

  • 8 ملغ (مُجمعة): −22.8%

  • 12 ملغ: −24.2%

في الأسبوع 48، كانت نسب المشاركين الذين حققوا عتبات فقدان الوزن ذات المغزى السريري مذهلة:

• فقدان الوزن بنسبة ≥5%: 27% مع الدواء الوهمي مقابل 92-100% في المجموعات النشطة

• ≥10%: 9% مع الدواء الوهمي مقابل 73-93% في المجموعات النشطة

• ≥15%: 2% مع الدواء الوهمي مقابل 55-83% في المجموعات النشطة

في المجموعة 12 ملغ، ما يصل إلىفقد 26% من المشاركين ≥30% من وزنهم الأساسي، وهي كمية من فقدان الوزن يمكن مقارنتها بجراحة علاج السمنة.

أمان
كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي آثار معوية (غثيان، قيء، إسهال)، تراوحت بين الخفيفة والمتوسطة، وكانت مرتبطة بالجرعة. قللت جرعات البدء المنخفضة (بجرعة معايرة ٢ ملغ) من هذه الآثار. ولوحظت زيادات في معدل ضربات القلب مرتبطة بالجرعة، بلغت ذروتها في الأسبوع ٢٤، ثم بدأت بالانخفاض. تراوحت معدلات التوقف عن العلاج بين ٦٪ و١٦٪ في المجموعات النشطة، وهي أعلى بقليل من معدلات الدواء الوهمي.

الاستنتاجات
في البالغين الذين يعانون من السمنة دون الإصابة بمرض السكري، تم إنتاج ريتاروتيد تحت الجلد أسبوعيًا لمدة 48 أسبوعًاانخفاضات كبيرة في وزن الجسم تعتمد على الجرعة(يصل متوسط ​​الخسارة إلى حوالي ٢٤٪ عند أعلى جرعة)، إلى جانب تحسن في مؤشرات القلب والأيض. كانت الآثار الجانبية المعدية المعوية متكررة، ولكن يمكن السيطرة عليها مع زيادة الجرعة. تشير نتائج المرحلة الثانية هذه إلى أن ريتاتروتيد قد يمثل معيارًا علاجيًا جديدًا للسمنة، في انتظار التأكيد في تجارب أوسع نطاقًا وطويلة الأمد في المرحلة الثالثة.